Les objectifs de la FHU PREMA

Les objectifs de la FHU PREMA s’articulent autour de deux axes principaux : l’amélioration des connaissances sur la prématurité et l’amélioration des soins aux femmes enceintes et aux nouveau-nés prématurés : 

  • Pour améliorer les connaissances, nous développerons des projets sur les mécanismes et les causes de l’accouchement prématuré, et ses conséquences négatives à court et à long terme. 
  • Dans le deuxième axe, l’objectif porte sur l’amélioration des soins par l’innovation, le développement d’outils de diagnostic et de nouvelles approches thérapeutiques. Leur évaluation dans la pratique courante et la diffusion de pratiques efficaces et pertinentes en France et ailleurs, font partie des objectifs pour améliorer la santé des nouveau-nés prématurés.
  • Les projets transversaux de la FHU PREMA : ces projets ont pour objectifs d’élaborer des programmes de formation pour les professionnels et des outils éducatifs pour le grand public. Les équipes de la FHU PREMA développent des approches innovantes avec des programmes de  simulation haute-fidélité et des MOOC. L’objectif et aussi de développer de nouvelles formes d’utilisations des technologies de l’information et de la communication (TIC) pour diffuser le savoir auprès des professionnels et du grand public.

Axe 1 : Améliorer les connaissances sur la prématurité (Coordination: C. POYART)

Les inégalités sociales en santé périnatale –ISS (Coordination E. Azria & P. Sauvegrain)

Les ISS en périnatalité sont de mieux en mieux documentées et de nombreuses études ont montré le lien entre l’exposition à un milieu social défavorisé et le devenir plus péjoratif des nouveau-nés, notamment prématurés. Cependant les mécanismes conduisant à ces ISS sont encore mal connus et compris. Plus encore, très peu d’interventions pour réduire leur impact sont proposées et étudiées. 

Notre objectif est de progresser sur la compréhension de ces inégalités et de proposer des interventions à mettre en œuvre sur la base des mécanismes identifiés. Parmi ces mécanismes, les soins différenciés (soins prodigués de façon différente selon la catégorie sociale du patient sans raison médicale) jouent probablement un rôle important. Dans la continuité du projet « Migrants et soins différenciés dans la période périnatale : effet des biais implicites (BiP) » financé par l’ANR, nous projetons de développer un programme de recherche s’appuyant sur des méthodologies mixtes (sciences sociales et sciences médicales) en élargissant l’approche de l’exposition sociale à d’autres aspects que la migration et à d’autres types de soins périnataux que ceux habituellement étudiés.

Déterminants et conséquences de la dysfonction placentaire dans le contexte du paludisme (Coordination André Garcia)

Dans les zones d’endémies, le paludisme au cours de la grossesse est une des causes de retard de croissance intra utérin (RCIU) et d’accouchement prématuré. L’inflammation placentaire consécutive à l’accumulation de globules rouges infectés dans le placenta par adhésion au sulfate de chondroïtine A est une des clés des mécanismes physiopathologiques. Cependant, les dysfonctions placentaires et la différentiation trophoblastique liée au paludisme n’ont pas été beaucoup étudiées.

Notre projet (financement FIND) a pour objectif d’identifier des bio marqueurs (PlGF, sFlt-1, hPL) des altérations placentaires,  en relation avec la présence d’une infection palustre par une approche Luminex et de déterminer si les variations du niveau de ces bio marqueurs seraient prédictives du devenir à la naissance. Nous utiliserons les plasmas collectés au cours du projet RECIPAL (ANR-13-JSV1-0004) qui a permis de suivre 411 femmes enceintes béninoises jusqu’à l’accouchement avec des mesures répétées des indicateurs de paludisme et une évaluation longitudinale de la croissance fœtale.

Microbiote intestinal et entérocolite ulcéro-nécrosante (ECUN) (Coordination F. Barbut & J. Aires)

L’ECUN est une des plus sévères pathologies gastro-intestinales du prématuré, et reste la cause d’une morti-morbidité importante dans les réanimations néonatales. Notre équipe a montré le rôle clé des stratégies nutritionnelles et du microbiote dans le risque accru d’ECUN (PMID: 28659297). A partir de notre collection de souches et d’échantillon de selles (ClosNEC study, ANR-13-PRTS-0018), et en s’appuyant sur les données mécanistiques de l’inflammation au cours de l’ECUN, ce projet développé dans le cadre de la FHU PREMA, vise à identifier les bio marqueurs spécifiques de l’hôte et/ou les bio marqueurs métaboliques spécifiques du microbiote dans le cadre de l’ECUN. 

Identifier des métabolites comme potentiels bio marqueurs pourrait permettre des interventions nutritionnelles pour moduler le microbiote intestinal et/ou sa fonction métabolique. Nous avons déjà identifié deux souches spécifiques qui pourraient être utilisées dans la prévention des pathologies gastro-intestinales sévères des extrêmes prématurés (nés avant 28 SA). Le développement pharmaceutique de ces souches et leur évaluation dans des essais cliniques est à envisager

Devenir à l’âge de 10 ans des enfants nés très prématurés (EPIPAGE 10Y) (Coordination P.Y. Ancel)

La naissance prématurée vient interrompre le développement et la maturation des organes à une période critique de la croissance fœtale. Il est donc très important de comprendre les mécanismes intervenant dans les risques à long terme du devenir de ces enfants afin de recommander des mesures préventives de préservation des fonctions d’organes tout au long de la vie.

EPIPAGE 2 est une cohorte prospective nationale qui suit 4441 enfants nés prématurément entre 22 et 34 SA en 2011 (EQUIPEX ANR-11-EQPX-0038, PMID: 25621457). Pour répondre à la question posée, une étude exhaustive est organisée pour étudier ces enfants à l’âge de 10 ans et demi. Notre objectif est d’évaluer le développement cognitif, de mesurer les caractéristiques anthropométriques, les aptitudes sensori-motrices, la fréquence cardiaque, la tension artérielle et la fonction respiratoire et de collecter des données sur la qualité de vie, les comportements et le développement de la personnalité. Un lien avec le Système National de Données en Santé et les évaluations scolaires sera mis en place. Ce projet a obtenu un financement auprès du programme des Investissement pour l’Avenir et le suivi des enfants a débuté fin 2022.

Axe 2 : Améliorer les soins aux femmes enceintes et aux enfants nés prématurés (Coordination: F. GOFFINET)

Promotion du transfert d’embryon unique après fécondation in vitro (FIV) (Coordination C. Patrat & P. Santulli)

Il s’agit de définir de nouveaux critères de choix d’embryon à implanter qui assure des hauts taux de grossesses et de nouveau-nés en bonne santé. Bien que la plupart des nouveau-nés conçus par FIV paraissent en bonne santé, ils sont plus à risque de prématurité en comparaison avec le devenir périnatal des enfants conçus naturellement.  (PMID: 30753453). La FIV est associée à un fort taux de grossesses multiples et contribue fortement aux accouchements prématurés. En développant des outils de sélection des embryons avec de fortes probabilités d’implantation, nous souhaitons promouvoir le transfert unique d’embryon et par là réduire le nombre de grossesses multiples. 

Des algorithmes issus de Machine Learning associés à des modèles de physique de la morphogénèse vont être développés à partir de la cinétique du développement de l’embryon humain et seront appliqués à nos pratiques habituelles de FIV (collaboration avec J.L. Maitre, Institut Curie). Cette approche sera complétée par le statut ploïde de l’embryon après biopsie du trophoblaste ou indirectement en milieu de culture  et sera évaluée dans un essai randomisé controlé national (PHRC soumis). Enfin, les analyse de corrélation des profils métabolomiques des liquides folliculaires utilisant l’imagerie par résonnance magnétique nucléaire et les issues de FIV permettront d’optimiser les critères de sélection des embryons. (Collaboration avec la plateforme de métabolomie – MetaboParis-Santé – Sesame Project). 

Test pronostic de pré-éclampsie au lit du patient (Coordination V. Tsatsaris & J. Guibourdenche)

La pré-éclampsie est une pathologie spécifique de la grossesse due à une dysfonction du placenta et au relargage dans la circulation maternelle de plusieurs facteurs responsables d’une dysfonction endothéliale. Nos équipes ont été parmi les premières à décrire le rôle de deux bio marqueurs PlGF et sFlt-1 dans la physiopathologie de la pré-éclampsie et de leur potentielle utilité comme bio marqueurs (PMID:14602804). Ce sont d’excellents marqueurs de la prédiction de pré-éclampsie et des devenirs maternel et fœtal. Pourtant, leur utilisation est limitée en pratique clinique car ils ne sont pas disponibles dans les unités des Urgences obstétricales.

L’enjeu est de créer un test délocalisé hautement sensible évaluant rapidement le PlGF sur sang total, disponible dans chaque unité d’Urgences Obstétricales. Ce projet est en cours de développement par Byosynex, notre partenaire industriel. La collaboration avec l’UMR 168 de l’Institu Curie permettra le développement d’un automate utilisant la micro fluidique et combinant des gouttelettes et un lit fluidisé pour obtenir une mesure quantitative de concentrations très basses de PlGF (en dessous de 12 ng/mL). Le multiplexage permettra de tester simultanément d’autres marqueurs pertinents émergents qui amélioreraient l’évaluation du risque de pré-éclampsie (i.e. sLIFR recently patented by P6.2). 

Vaccins pour la prévention et le traitement des infections materno-foetales (Coordination D. Skurnik & O. Launay)

L’accouchement prématuré est associé à une augmentation significative des infections néonatales bactériennes sévères  par le streptocoque du groupe B, l’E. Coli et le staphylocoque doré. La FHU PREMA est une excellente opportunité d’avancer dans la prévention (par la vaccination) et le traitement (par des anticorps monoclonaux humains) de ces infections. Notre objectif est de développer des collaborations entre les équipes travaillant sur les aspects précliniques du développement des vaccins anti-bactériens, (recherche de modèles in vitro et in vivo pertinents par séquençage haut-débit, incluant les antigènes exprimés par la plupart des pathogènes) (PMID:26747103), et la vaccinologie clinique (O. Launay) pour utiliser les cibles les plus prometteuses issues des études précliniques afin de démontrer la preuve de concept de leur efficacité et leur possible utilisation par des partenaires industriels pour l’accès au marché. Nous nous appuierons également sur l’expertise du Centre National de référence sur le Streptocoque (C. Poyart, https://cnrstrep. fr). 

L’essai PREMEX (Coordination F. Goffinet & P.H. Jarreau). 

Les enfants nés extrêmement prématurés entre 2é et 26 SA (environ 3500 par an en France) sont à très haut risques de décès néonatal, de morbidité sévère et de séquelles. En France, le taux de survie reste bas avec de substantielles variations dans les pratiques selon le lieu de naissances avec des prises en charges actives variant de 22 à 61 %. Plus encore, la survie de ces enfants est, en France, plus basse de 10 à 50 % qu’aux USA, au Royaume-Uni, au Japon et en Suède (PMID: 25621457).

En 2015, un protocole a été mis en place dans les maternités du DHU Risques et Grossesse pour harmoniser le management de la prise en charge périnatale des extrêmes prématurés et une étude pilote a montré une amélioration de la survie sans séquelle de ces enfants. L’objectif de l’essai PREMEX est d’évaluer dans 20 réseaux périnataux Français l’impact de cette nouvelle organisation de soin sur la survie sans séquelle sévère et sur le devenir neuro-développemental des enfants à deux ans. Cet essai randomisé « pas à pas » inclura 2100 enfants nés extrêmement prématurés. Le financement a été obtenu et la première inclusion a eu lieu en juin 2022. Protocole PREMEX

Les projets transversaux

Le Digital Medical Hub-PREG (Coordination D. Luton & M.P. d’Ortho)

Niché dans le Digital Medical Hub de l’Hôpital Bichat (APHP), la création de cette unité a pour objectif d’évaluer le matériel médical digital proposé aux femmes enceintes. Nous évaluerons le matériel médical et les applications sur mobile en comparaison avec les mesures de référence ou en terme de service médical rendu. 

Les données de masse en périnatalité

L’utilisation des données de masse émerge en périnatalité. Nous avons récemment obtenu des données du  système National des Données en Santé (SNDS) comprenant des informations  médicales et administratives sur 1,5 millions de grossesse (2012-2016). Ces bases de données serviront à investiguer au niveau national la relation entre pathologies/pratiques et prématurité (J.M. Tréluyer) comme par exemple l’impact des procédures de procréation médicalement assistée sur l’accouchement prématuré.

De nouvelles approches pédagogiques (Coordination P.F. Ceccaldi)

L’objectif est de développer de nouveaux vecteurs pédagogiques pour les professionnels mais aussi pour le grand public en collaboration avec Simforhealth et Medusims.

L’harmonisation des pratiques cliniques au sein de la FHU PREMA

Concernant la prise en charge des patients(es), nous projetons de développer des protocoles communs et d’harmoniser l’information aux parents. Nous assurerons des Revues de Morbi-Mortalité communes aux centres périnataux de la FHU PREMA.

Le développement de la recherche en maïeutique (Coordination A. Chantry)

Nous encourageons et favorisons l’engagement de sages-femmes dans des masters et des doctorats et dans des projets de recherche clinique en maïeutique.

Des actions grand public (Coordination C. Le Ray)

Nous souhaitons une collaboration active avec les associations de parents et d’usagers. Elles ont leur place dans la conception et le suivi des projets de recherche et l’organisation de la journée mondiale de la prématurité en France chaque 17 novembre.